従来の動物PET計測では、実験動物が計測中に動かないように麻酔薬を用いて固定していました。しかし、この時使用する麻酔薬がドパミン神経系を始めとする神経細胞活動を変化させ、PETでの計測結果にも影響を与えてしまいます。当センターでは、ガントリーのチルト機能を備えた動物PETと、特殊な頭部固定法を開発し、覚醒下でのサル脳機能計測を可能としました。特に脳に作用する医薬品の評価研究では、麻酔動物を使用すると誤った結果をもたらす場合があり、覚醒サルを対象としたPET計測が有用です。

覚醒下でのサル脳機能計測法の応用として、記憶・学習・認知・判断など、様々な高次脳機能に関して、脳のどの部分が働いているかを示す脳内地図の作成が可能です。タスク実行中の中枢神経活動の変化を、[¹⁵O]H₂Oという標識薬剤を用いて計測した脳血流変化から、位置情報を伴う定量画像として検出できます。脳血流以外にも[¹⁸F]FDGを用いたエネルギー代謝および神経伝達物質に特異的な[¹¹C]標識リガンドを用いたレセプター活性変化を指標としたアクティべーション実験も研究中です。

既存のポジトロン標識化合物の導入研究と共に、従来に無い特性を有した新規標識化合物の開発も実施しています。特にムスカリン性アセチルコリン神経レセプターに高い特異性を有する化合物について、様々な誘導体の標識法を開発すると共にサル脳内動態を検討して、研究目的別に最適な性質を有するポジトロン標識化合物を見い出しています。

脳機能マッピング法では、タスク実行時に関与する特定領域の神経活動を局所脳血流量の変化として検出していますが、神経活動亢進が血流増加を引き起こすカップリング機能に関してはあまり明らかではありません。当センターでは、薬理学的手法を用いて、サル脳のカップリング機能には、アセチルコリン神経が関与していることを明らかにしました。更に老化によりこのカップリング機能が低下し、この低下が様々な認識機能亢進作用を有する化合物で改善されることを報告しました。

神経活動には、神経伝達物質の生合成・貯蔵・放出・レセプターへの結合・再吸収・分解等の様々な要素があり、また各種神経疾患もこれらの要素の一部が特異的に異常をきたしている場合が多くみられます。そこで、神経伝達機構の基礎的理解やそれに基づく的確な疾患の診断・治療のためには、これらの要素を個々に解析すると共に統合的に理解する必要があります。当センターでは、ドパミン・セロトニンを始めとした各種神経伝達系に対して、要素毎に特異的な標識化合物を用意しています。

様々な生体機能において種差は存在しますが、特に脳虚血に対するげっ歯類と霊長類の脳機能変化は、従来の常識を遥かに越えたものです。そこで当センターではヒトに最も類似した実験動物であるサルの脳梗塞モデルを開発し、脳虚血および血流再環流が神経細胞に与える影響を検討することで、脳梗塞の病態を明らかにすると共に、新規脳梗塞治療薬の候補化合物の前臨床評価を実施しています。

ヒトの脳の生理的・病的老化に伴う様々な機能変化を研究する上で、ヒトに最も類似したサルは老化モデル動物としても有用です。当センターではヒトの80歳以上に相当する老齢アカゲザルを所有しており、非侵襲的計測法のため同一固体における繰り返し計測が可能であるというPETの有用性を生かして、脳循環・代謝・各種神経伝達系、さらには刺激に対する血流反応性の老化による変化を、若齢動物との比較により明らかにしています。

世界的な問題となっているコカイン・覚醒剤・シンナー等の薬物乱用。なぜこれらの薬物が習慣性を有しているのかに関しては、ドパミン神経系と習慣性の関係が指摘されていますが、まだまだ不明な点が多くあります。既に当センターが動物PETで明らかにしたコカインの慢性投与によるラット脳のドパミンD₁/D₂レセプター・ドパミン再吸収部位の変化の結果をもとに、サルを対象にしてこれら依存性薬物が、標識化合物で観察した脳機能にどのような影響を与えるのかを検討しています。

これまでの研究テーマをご覧いただくことができます。